Diabetesgiganternes kamp

Torsdag aften tørnede Novo Nordisk og kritikerne med den amerikanske professor Peter Butler i spidsen sammen ved et videnskabeligt møde i Maryland i USA om kræftrisiko ved Victoza. Fronterne var trukket skarpt op. Berlingske forsøger her at opsummere uenigheden.

Professor Peter Butler og andre kritikere mødtes torsdag aften med Novo Nordisk til et videnskabeligt møde i Maryland i USA. Foto: J. Emilio Flores/The New York Times
Læs mere
Fold sammen

British Medical Journals og Peter Butlers kritikpunkter:
Myndighedernes bivirkningsdatabaser modtager flere indberetninger om kræft i bugspytkirtlen ved diabetesmidler, som Victoza, end man kunne forvente. Det kan være et advarselssignal. Både EMA og FDN

Novo Nordisk svar:
Novo ser ingen signaler for kræft i bugspytkirtlen i selskabets egen sikkerhedsovervågning eller i dyre- eller menneskeforsøg. Selskabet henviser til, at EMA ikke har fundet grund til at udsende en officiel advarsel, og FDA siger, at man har brug for store befolkningsstudier for at kunne konkludere noget som helst.

British Medical Journals og Peter Butlers kritikpunkter:
Der er tydelige tegn på, at Victoza og andre diabetesmidler giver betændelse i bugspytkirtlen, både i dyreforsøg, i forsøg med mennesker, i bivirkningsdatabaser og uafhængige akademiske studier.

Novo Nordisk svar:
Novo har en »numerisk ubalance« i indberetningerne af betændelse i bugspytkirtlen og kan derfor hverken udelukke eller bekræfte en årsagssammenhæng. Derfor er det også nævnt i Victozas indlægsseddel, men det er ikke fastslået, at Victoza er skyld i sygdommen.

British Medical Journals og Peter Butlers kritikpunkter:
Forsøg på mennesker viser, at diabetesmidler som Victoza øger niveauerne af to enzymer, som bugspytkirtlen laver (lipase og amylase). Medicinalselskaberne har undladt at offentliggøre oplysningerne eller har nedtonet dem i videnskabelige artikler. Eksperter kritiserer det og siger, at de oplysninger kan være relevante og et tegn på problemer.

Novo Nordisk svar:
Det er rigtigt, at enzymniveauet er øget. Novo siger, at de har offentliggjort oplysningerne, og at 15-20 pct. af alle diabetikere har forhøjede lipaseniveuaer. GLP1-midler, herunder Victoza, øger niveuaet yderligere. Men det er uklart, hvad det betyder, for der ser ikke ud til at være en sammenhæng mellem forhøjet enzymniveau og f.eks. betændelse i bugspytkirtlen. Det skal undersøges yderligere.

British Medical Journals og Peter Butlers kritikpunkter:
Der er fundet tilfælde af kræft i bugspytkirtlen i kliniske forsøg med blandt andet Victoza.

Novo Nordisk svar:
Der er fundet to tilfælde for Victoza, og i begge tilfælde var der tale om kræft, der havde udviklet sig over en lang årrække. Læger har vurderet, at der ikke var sammenhæng med Victoza.

British Medical Journals og Peter Butlers kritikpunkter:
Dyreforsøg, heriblandt forsøg på rotter med diabetes, som Peter C. Butlers forskningsteam har lavet for Merck, viser cellevækst og celleforandringer. Der er også fundet tegn på forandringer i dyreforsøg foretaget af virksomhederne. I et enkelt tilfælde (Merck), har selskabet været meget langsom til at efterkomme et krav fra FDA om at gennemføre rotteforsøg.

Novo Nordisk svar:
Novo Nordisk fandt ingen forandringer, der var relateret til Victoza, i dyreforsøg forud for godkendelsen. Novo Nordisk har gennemført det forsøg på rotter med diabetes, som FDA krævede, og offentliggjort resultatet. Der var rotter, der havde forandringer på bugspytkirtlen, men det gjaldt både dem, der fik Victoza og dem, der ikke fik lægemidlet.

British Medical Journals og Peter Butlers kritikpunkter:
Novo Nordisk offentliggjorde ikke et 52-ugers abeforsøg, som viste, at bugspytkirtlerne hos aberne voksede på uforklarlig vis i en central artikel i tidsskriftet Diabetes. I stedet har selskabet fokuseret på et 87-ugers forsøg, som ikke viste unormalt vækst, men som heller ikke oprindeligt var udformet for at undersøge bugspytkirtlen. Man kan ikke sige noget med statistisk sikkerhed ud fra tallene. Samtidig har selskabet lavet en fejl i rapporteringen af 87-ugers studiet til EMA i forbindelse med godkendelsen. Peter Butler og hans gruppe har set vægtøgning i bugspytkirtlen, både i dyreforsøg og i et studie med organdonorer.

Novo Nordisk svar:
Tidskriftet bad ifølge Novo Nordisk selskabets forskere om at forkorte afsnittet om abeforsøg, og selskabet valgte derfor at fokusere på 87-ugers studiet, fordi det varer længst, og aberne bliver udsat for de højeste doser. Det viste ingen vævsforandringer, der havde forbindelse til Victoza.

Fejlen skyldes en stresset medarbejder, der indtastede værdien for kropsvægte i stedet for vægten for bugspytkirtler, men var uden betydning for EMAs afgørelse. Der er ikke fundet vægtøgning i andre studier. Begge abestudier og billeder af vævsprøver fra 52-ugers studiet er nu blevet fremlagt på NIH-mødet.

Novo har ikke set andre tilfælde af vægtøgning og tror, at Butlers fund i organdonorer skyldes en forkert kontrolgruppe.

British Medical Journals og Peter Butlers kritikpunkter:
Hormonet GLP1, hvis niveau direkte eller indirekte øges af Victoza og de øvrige diabetesmidler, kan have en vækstfremmende effekt i bestemte celler i bugspytkirtlen. De virker lidt lige som østrogen på visse typer brystkræft og prostatakræft.

Novo Nordisk svar:
Alle lægemidler, kan have en vækstfremmende effekt, men det kræver, at der er en trykknap, en receptor, for det pågældende middel tilstede på cellen. Ellers har det ingen effekt.

British Medical Journals og Peter Butlers kritikpunkter:
Allerede for mere end ti år siden fandt forskere ud af, at der findes trykknapper (receptorer) for GLP-hormonet på celler flere forskellige steder i bugspytkirtlen og ikke kun på betacellen, som producerer insulin. Det gælder også i de gange, som udfører bugspyttet til maven, og de såkaldte alphaceller, der producerer glucagon. Her har Butler blandt andre set celleforandringer i organdonorerne og i rotter.

Novo Nordisk svar:
Novo Nordisk har som modsvar udviklet sit eget antistof, som ifølge selskabet er mere præcist end det antistof, forskerne, herunder Butler, hidtil har brugt til at finde receptorerne. Novo ejer stoffet og kan bestemme hvem, der må bruge det. De fremlægger data, som viser, at der ikke er GLP1-receptorer i de problematiske celler i udførselsgangene. Hvordan det ser ud med receptorer på alphacellerne, oplyser de ikke.

Note: Butler og British Medical Journals kritikpunkter er baseret på de artikler, der er offentliggjort om emnet, og Berlingskes research i øvrigt. Det har ikke været muligt at se Butlers præsentation på National Institutes of Healths møde inden redaktionens deadline. Præsentationen af Novo Nordisks svar er baseret på det oplæg, som Novo Nordisk præsenterede på NIH-mødet i USA 13. juni i år, samt interview med Mads Krogsgaard Thomsen.