Som udenrigsminister måtte Per Stig Møller håndtere en af de største kriser, der ramte Danmark i 00erne: Muhammed-krisen. 

I den forbindelse søgte den daværende konservative minister hjælp fra FN, da tegningerne i 2008 blev genoptrykt og en bilbombe eksploderede foran den danske ambassade i Islamabad i Pakistan.